"I Cavalieri dello Zodiaco - Il Santuario" è un gioco cosiddetto "picchiaduro", e di conseguenza i combattimenti sono la parte largamente predominante. Nella grandissima maggioranza dei casi, si tratta di combattimenti uno contro uno, con la sola eccezione dei livelli bonus della modalità Grande Tempio, dove si affrontano numerosi soldati contemporaneamente. Nonostante le differenze siano più grafiche che pratiche, ciascun personaggio utilizzabile ha un suo stile di combattimento, anche se alla fine gli scontri si riducono a quattro soli elementi: le schivate/parate, gli attacchi corpo a corpo, gli attacchi in-game e gli attacchi Big Bang.

Le schivate sono un modo abbastanza semplice per evitare i colpi nemici, specie quelli in-game e Big Bang. Praticamente tutti gli attacchi di questo tipo infatti sono su linea retta, quindi spostandosi in tempo a destra o sinistra li si fa andare a vuoto, e si ottiene anche una possibilità di colpire l'avversario alle spalle. Se si usa la schivata, è però fondamentale muoversi solo all'ultimo istante, perchè il nemico si adatta quasi subito, portandosi di nuovo di fronte al nostro personaggio. Inoltre, le schivate si possono effettuare solo a guardia abbassata, e di conseguenza se il nemico riesce a colpire, il suo attacco andrà sicuramente a segno. Una difesa più sicura sono le parate, che si effettuano avendo la guardia alzata quando il nemico sferra i suoi colpi. Le parate funzionano sempre contro gli attacchi Big Bang e contro quasi tutti gli attacchi in-game, anche se alcuni tra questi ultimi causano danni minimi anche con la guardia alzata. Pochi attacchi in-game, in particolare il Lightning Bolt di Ioria ed il Chimimoryo di Virgo, possono sfondare del tutto la difesa, colpendo dal basso e causando danni abbastanza gravi. Il vero punto debole di parata e guardia comunque sono i normali attacchi fisici ed in particolare le prese. Queste ultime vanno sempre a segno su un personaggio con la guardia alzata, perchè il nemico può avvicinarsi abbastanza da portarla a segno senza venire a sua volta attaccato. Per gli altri attacchi fisici, le cose cambiano da personaggio a personaggio, ma di solito ognuno ha uno o due combo capaci, alla lunga, di superare la difesa ed andare a segno, spesso colpendo dal basso o dall'alto. L'ultimo metodo di difesa è semplicemente tenersi a distanza, visto che la maggior parte dei personaggi ha per lo più attacchi a corto o medio raggio, ed uno solo a lungo raggio. Questo metodo è abbastanza utile se si vogliono far passare gli ultimi secondi di tempo senza subire danni, o se ci si vuole tenere al sicuro dagli attacchi Big Bang, ma in condizioni normali ha parecchi difetti. In primo luogo, lo scenario è largo ma non infinito, ed al nemico bastano un paio di secondi per correre da un estremo all'altro. Poi, se ci si trova con le spalle al muro, o, peggio ancora, in un angolo, è molto difficile difendersi dalle prese o dai combo fisici. Infine, personaggi con numerosi attacchi a distanza, come Andromeda, possono addirittura trarre vantaggio dalla situazione, portando a segno i loro colpi senza bisogno di difendersi da quelli altrui. Infine, alcuni personaggi, come Mur, Andromeda e Virgo, possono usare alcuni dei loro attacchi in-game per annullare quelli degli avversari.

Gli attacchi corpo a corpo sono i tradizionali pugni, calci, cariche o prese, ovvero tutte le tecniche che non consumano cosmo e possono essere usate in qualsiasi momento. Questi colpi variano in base ai personaggi ma, come spiegato nel paragrafo sui comandi, ciascuno ha tre combo, svariati attacchi base, una carica ed una presa. Purtroppo, nessun personaggio può abbassarsi e solo pochissimi possono saltare, peraltro soltanto usando un attacco in-game. Virgo e Mur hanno il potere aggiuntivo di teletrasportarsi invece di correre, cosa abbastanza utile in queste circostanze perchè permette loro di apparire alle spalle del nemico e colpirlo anche con la guardia alzata. Le prese si possono effettuare esclusivamente a distanza ravvicinatissima e si attivano premendo insieme R1 ed X. Se la presa va a segno parte un'animazione in 3D, mentre in caso contrario lo scontro continua normalmente. Il lato positivo delle prese è che non possono essere parate, quello negativo è che possono essere schivate e che, dopo un tentativo di presa, si è vulnerabili per qualche secondo. Le prese nemiche sono particolarmente un problema quando si sta accumulando il cosmo per preparare un attacco Big Bang, perchè obbligano a ricominciare daccapo. Gli altri attacchi tradizionali sono invece quelli tipici dei picchiaduro, non consumano cosmo ma, presi singolarmente, causano pochi danni. L'eccezione alla regola è il combo che si effettua premendo varie volte X (tra tre e cinque a seconda dei personaggi), che può causare danni significativi, specie se ripetuto due o tre volte, e far vincere il duello. L'ultimo attacco tradizionale sono le cariche, che si effettuano correndo verso il nemico e premendo O. In questo modo si ottiene una spallata o un attacco di sfondamento discretamente forte, ed utile a spingere indietro il nemico. Purtroppo, i colpi tradizionali non sono mai definitivi se si combatte un avversario capace di rialzarsi dopo un KO, come succede nelle modalità Guerra Galattica e Grande Sacerdote, ed in alcuni scontri della modalità Dodici Case. Inoltre, nelle modalità in cui il combattimento viene valutato, si ottengono solitamente voti medio bassi per una vittoria ottenuta con i soli colpi fisici.

Gli attacchi in-game sono una via di mezzo tra quelli normali e gli attacchi Big Bang, causano danni medi e consumano una discreta quantità di cosmo, senza però esaurirlo completamente. Di conseguenza, se ne possono lanciare vari a ripetizione senza rischiare di esaurire le forze. Con alcune eccezioni, gli attacchi in-game possono essere parati o schivati, ma non respinti. Ogni personaggio ha due o tre attacchi in-game, spesso omonimi di quelli Big Bang. Solitamente, dei tre uno è a lungo raggio, uno a medio raggio ed uno ravvicinato, ma parecchi personaggi sfuggono a questa regola. Alcuni attacchi in-game, come il Khan, la Difesa Circolare o il Muro di Cristallo, possono servire anche come difesa, altri, come gli Anelli del Cigno o le Onde di Scorpio paralizzano temporaneamente l'avversario, ed altri ancora, tra cui il Drago Nascente o il Fulmine di Pegasus, colpiscono l'avversario con scariche di colpi consecutive, a volte anche più di 10. L'estensione dei danni varia da personaggio a personaggio e da colpo a colpo, ma alcuni, come il Sacro Leo di Ioria o i Cento Draghi di Libra possono togliere al nemico anche 1/3 della barra di energia, più o meno come un attacco Big Bang di primo livello. Per avere il massimo effetto, un attacco in-game deve essere lanciato con la barra cosmo almeno a livello II, altrimenti verrà sferrato in versione indebolita, causando danni minimi per i colpi ravvicinati ed inesistenti per quelli a distanza. Gli attacchi di Cristal, Acquarius e Cancer, oltre a causare danni, rallentano il nemico per vari secondi. Solitamente, alla fine di un attacco in-game andato a segno, il nemico viene lanciato indietro per poi rialzarsi di scatto, ma quelli di Capricorn e pochi altri personaggi lo fanno crollare in ginocchio a terra, rendendolo vulnerabile ad un nuovo colpo non appena si rialza. Unico attacco in-game comune a tutti i personaggi è una specie di esplosione di energia, che si può sferrare quando si ha il cosmo al massimo. Quest'esplosione allontana il nemico, ma causa danni medi e consuma tutto il cosmo, quindi la sua utilità è dubbia. Come gli attacchi corpo a corpo, i colpi in-game non bastano a dare una vittoria definitiva se il nemico può rialzarsi dopo il KO, ma almeno consentono di avere buoni voti se il combattimento viene valutato.

Gli attacchi Big Bang sono i colpi più potenti del gioco, e quello che distingue "I Cavalieri dello Zodiaco - Il Santuario" da altri picchiaduro. Si tratta in pratica dei colpi segreti visti nell'anime, e possono essere lanciati solo quando si ha il cosmo al massimo e si è riempita la barra Big Bang. Come spiegato nel primo paragrafo della guida, la barra Big Bang è divisa in due parti, una striscia orizzontale ed un cerchio con una, due o tre sfere all'interno. La striscia orizzontale indica l'accumulo di energia, ed avanza solo tenendo premuto il tasto O. A differenza della barra cosmo quindi, non cresce da sola mentre si combatte, ma solo se ci si ferma a concentrare l'energia. Fortunatamente, questo può essere fatto anche quando ci si difende, ma bisogna fare attenzione a non combattere, o essere atterrati, mentre si accumula l'energia. In questo caso infatti la barra si svuota e si deve ricominciare daccapo. Quando la barra è piena, la prima sfera nel cerchio si illumina, e questo vuol dire che si può lanciare un attacco Big Bang. Ad ogni sfera corrisponde un colpo segreto, di solito il primo è il più debole, l'ultimo il più potente, anche se alcuni personaggi ne hanno uno solo a disposizione. Per riempire più di una sfera, bisogna continuare ad accumulare l'energia, sempre senza muoversi, combattere o venire atterrati, nel qual caso le sfere riempite si svuotano e si deve ricominciare. Quando nel cerchio ci sono due o, soprattutto, tre sfere, la prima si riempie molto velocemente, per la seconda di vuole più tempo e per la terza l'accumulo richiede vari secondi, durante i quali si è vulnerabili. Dopo aver sferrato l'attacco Big Bang, la barra cosmo si svuota e la barra Big Bang scompare, indipendentemente dal successo o meno del colpo. Se si è raggiunto il settimo senso, la barra cosmo resta invece piena. La forza dei colpi segreti varia a seconda del loro ordine nella barra Big Bang: se un personaggio ne ha uno solo a disposizione, questo causerà danni medio alti al nemico. Se ne ha due, il primo causerà danni medio bassi ed il secondo danni medio alti. Se ne ha tre, il primo causerà danni medio bassi, il secondo danni medi e l'ultimo danni molto gravi, pari anche a più di 2/3 della barra energia. Purtroppo, accumulare abbastanza cosmo per sferrare il terzo colpo segreto è estremamente difficile, perchè la barra Big Bang si carica lentamente per l'ultima sfera, ed al nemico basta mandare a segno un colpo o una presa per obbligare a ricominciare daccapo.

Se si riesce a lanciare l'attacco Big Bang, il personaggio scatta verso l'avversario per colpirlo. Questa è una parte molto importante perchè se si è troppo lontani, se si riesce a schivare questa specie di carica, o ad intercettarla con un attacco in-game, o ancora se si ha la guardia alzata, il colpo Big Bang andrà a vuoto, e la barra di cosmo del cavaliere attaccante resterà vuota. Prima di lanciare un colpo Big Bang, il cavaliere inizia a brillare ed assume una certa posizione, cosa che aiuta a sapere quando difendersi. Mur e Virgo, anzichè scattare contro il nemico si teletrasportano, finendo però spesso per superarlo, mandando quindi a vuoto i loro colpi. Se l'attacco Big Bang va a segno, parte un'animazione in 3D, personalizzata per ogni colpo segreto ed ogni cavaliere. Queste animazioni sono fatte molto bene, riproducono fedelmente i movimenti e le posizioni dell'anime ed a volte, come per la Volta di Minosse di Virgo, contengono persino gli sfondi usati nel cartone. L'animazione è formata da una fase preparatoria e da una in cui il colpo va a segno. Tra le due, per qualche attimo, compare l'immagine del pulsante O. Se si sta attaccando, questo non è un problema, mentre se si sta subendo un attacco, quel pulsante è l'unica speranza per ribatterlo. Se lo si preme nel momento giusto infatti, appare un'altra animazione, con i due cavalieri che cercano di spingere una sfera di energia l'uno contro l'altro, ed una barra tempo che si accorcia rapidamente. Premendo freneticamente i pulsanti del controller, o ruotando la levetta di sinistra, si vede il nostro personaggio che prevale nella sfida dei cosmi, respingendo il nemico. A questo punto, l'attacco Big Bang è stato ribattuto ed il vincitore ne sferra automaticamente uno a sua volta, indipendentemente dal cosmo che aveva e saltando tutta la fase preparatoria. Da questo colpo non ci si può difendere. Se invece non si è abbastanza rapidi a premere i tasti, è l'avversario a prelavere, portando a termine l'attacco che aveva iniziato prima del tentativo di ribatterlo. Anche la barra tempo è molto importante, perchè, quando si esaurisce, quello che aveva lanciato il primo colpo segreto prevale, indipendentemente da quanto l'avversario fosse vicino a ribattere il suo colpo segreto. Di conseguenza, se è il nemico ad aver attaccato per primo, si deve per forza respingere il colpo prima che la barra si esaurisca, mentre se è il nostro personaggio ad aver sferrato l'attacco Big Bang, ci si può accontentare di resistere finchè la barra tempo non si esaurisce. Ribattere un attacco Big Bang può essere la chiave per la vittoria o per la sconfitta, perchè un KO subito in questo modo non è recuperabile, ed il personaggio non può rialzarsi. Di conseguenza, è meglio evitare colpi del genere se si è vicini alla vittoria e con troppe poche energie per sopravvivere ad un colpo ribattuto. Se il cavaliere che ribatte il colpo ha più di una tecnica speciale a disposizione, sarà sempre la più bassa ad essere utilizzata, indipendentemente dalla forza dell'attacco originale del nemico.

L'opzione di ribattere un colpo segreto appare sempre, ma è difficile da sfruttare perchè si hanno a disposizione solo uno o due secondi per premere O. Se lo si preme troppo presto, o troppo tardi, si perde la possibilità di tentare di ribattere. Quando siamo noi ad attaccare per primi, l'avversario potrà provare a ribattere o meno casualmente, in media due volte ogni tre. Per esperienza personale posso dire che, se si ha la possibilità di ribattere, il modo migliore è girare vorticosamente la levetta di sinistra con il palmo della mano destra.

Durante un combattimento, è possibile raggiungere il settimo senso, che si manifesta come un'esplosione di luce attorno al personaggio, in seguito alla quale il suo cosmo sarà sempre al massimo, caricandosi da solo in pochi attimi dopo un attacco Big Bang o in-game. Non c'è un metodo fisso per raggiungere il settimo senso, basta tenere uno stile di combattimento aggressivo, senza fuggire o schivare troppo e attaccando spesso ma anche difendendosi o subendo colpi. Man mano che lo scontro va avanti, il cosmo attorno al personaggio diventa sempre più brillante, fino a raggiungere appunto il settimo senso.

Un combattimento può finire in tre modi: con un KO parziale, un KO totale o con l'esaurimento del tempo. Il primo caso si verifica quando si esaurisce la barra di energia in seguito ad una presa, un colpo fisico o un attacco in-game. Appare uan schermata con il personaggio a terra, incoraggiato da lady Isabel o da Arles, a seconda delle modalità. Ruotando la levetta di sinistra o premendo i tasti entro pochi secondi, come per ribattere un attacco Big Bang, si riesce a farlo rialzare, e riprenderà a combattere con circa metà barra energia a disposizione ed un simbolo che indica che ha subito uno o più KO. Il nostro personaggio può subire al massimo tre KO di questo tipo, poi, sebbene la schermata appaia ancora, diventa impossibile farlo rialzare. In realtà, a patto di essere abbastanza veloci con levetta o pulsanti, solo la prima "resurrezione" è quasi certa, mentre in alcuni casi già la seconda può essere difficile. Il nemico invece si può rialzare un numero illimitato di volte. Il secondo caso di KO si verifica esaurando la barra energia a causa di un attacco Big Bang, originale o respinto. In quel caso, non c'è speranza di rialzarsi, indipendentemente da qualsiasi altro fattore. L'ultimo caso si verifica solo nelle modalità Guerra Galattica e Grande Sacerdote: quando il timer del tempo arriva a 0, il personaggio che ha più energia, o si è rialzato da meno KO parziali, vince.